凍干的過(guò)程好比一場(chǎng)四個(gè)人的接力賽,每個(gè)人都起著很關(guān)鍵的作用,其中的一方拖后腿就會(huì)使得最終的比賽以失敗告終。
凍干是一個(gè)在凍干設(shè)備上完成傳熱傳質(zhì)接力賽的過(guò)程,其目標(biāo)是快速將溶劑去除的同時(shí)確保良好的產(chǎn)品性能,其中的一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問(wèn)題,就會(huì)導(dǎo)致凍干效率的降低或者能量過(guò)剩導(dǎo)致的產(chǎn)品溫度上升,造成產(chǎn)品性能受損。除去設(shè)備性能主導(dǎo)的兩個(gè)環(huán)節(jié),剩余的就是傳熱和傳質(zhì)部分。傳熱和傳質(zhì)過(guò)程共同決定著產(chǎn)品的溫度,如果我們把這個(gè)過(guò)程看成是一個(gè)穩(wěn)態(tài)的過(guò)程,傳熱和傳質(zhì)方程式表示如下:
我們?cè)?/span>《傳熱傳質(zhì)過(guò)程之傳熱篇--傳熱系數(shù)Kv的重要性,影響因素及檢測(cè)方法》一篇中介紹了傳熱部分的關(guān)鍵影響因素傳熱系數(shù)Kv,本篇文章中,我們接著來(lái)分享傳質(zhì)部分的關(guān)鍵影響因素傳質(zhì)阻力Rp。
在凍干過(guò)程中,溶劑從樣品中轉(zhuǎn)移到冷阱中需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)過(guò)程:
第一,溶劑離開(kāi)凍結(jié)層樣品,從瓶口逸出進(jìn)入到產(chǎn)品腔中,這個(gè)過(guò)程面臨的阻力包括干燥層的阻力以及橡膠塞的阻力;
第二,產(chǎn)品腔中的水蒸氣帶著層板提供的能量源源不斷地轉(zhuǎn)移到冷阱腔中,這個(gè)過(guò)程面臨的阻力包括產(chǎn)品腔和冷阱腔之間的通道大小以及凍干設(shè)備的制冷能力,這個(gè)過(guò)程的阻力主要跟設(shè)備相關(guān)。
橡膠塞以及凍干設(shè)備選好后,對(duì)應(yīng)的阻力基本可認(rèn)為是固定的,因此這里主要探討干燥層的升華阻力Rp。
什么是干燥層升華阻力Rp ?
在主干燥階段,壓力降低促使冰升華(溶劑通常來(lái)說(shuō)是水),Rp是主干燥階段水蒸氣升華的傳質(zhì)阻力,Rp會(huì)影響到整個(gè)主干燥需要的時(shí)間以及主干燥階段產(chǎn)品的溫度曲線。
Rp的幾個(gè)主要影響因素
1、干燥層的厚度
Rp一般來(lái)說(shuō)會(huì)隨著干燥層的厚度(Idry)的增加而增大,如果干燥層組分和結(jié)構(gòu)均一,二者呈線性的關(guān)系,如下:
然而,當(dāng)產(chǎn)品內(nèi)部不均一,產(chǎn)品發(fā)生萎縮,壓力升測(cè)試過(guò)程中發(fā)生為塌陷等原因時(shí),Rp 和Idry 的曲線會(huì)呈非線性的關(guān)系,傳統(tǒng)公式可表示為:
Rp: 干燥層阻力
R0:當(dāng)干燥層厚度Idry=0時(shí)的阻力
A1:系數(shù)
A2:系數(shù)
2、配方組成及濃度
配方中不同的組分性能不同,在凍結(jié)過(guò)程中形成的內(nèi)部結(jié)構(gòu)也會(huì)有所不同,對(duì)升華的阻力產(chǎn)生不同的影響;同時(shí)配方濃度越大,形成的結(jié)構(gòu)越致密,阻力越大,下圖列出了不同組分不同濃度的部分產(chǎn)品的阻力系數(shù)。(Shivkumar, G., et al., AAPS PharmSciTech, 2019. 20(8): p. 328.)
3、灌裝的高度
如果在灌裝量不能改變的前提下,盡量選擇直徑/高較大的容器,這樣可使得灌裝的高度較低,凍干過(guò)程中溶劑從底部升華出來(lái)所經(jīng)過(guò)的干燥層的距離越短,阻力會(huì)越小,反之,會(huì)增加升華的阻力。
4、產(chǎn)品塌陷,微塌陷,開(kāi)裂等現(xiàn)象
當(dāng)升華過(guò)程中,產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生塌陷、微塌陷或開(kāi)裂等,在產(chǎn)品內(nèi)部會(huì)形成一定的額外升華通道,通常情況下產(chǎn)品阻力會(huì)降低,這個(gè)時(shí)候也可以通過(guò)產(chǎn)品阻力數(shù)據(jù)或曲線來(lái)追蹤樣品是否發(fā)生了如上的這些質(zhì)量現(xiàn)象,從而進(jìn)一步進(jìn)行工藝調(diào)整,優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量。如圖1,第一張是正常升華的阻力曲線圖,隨著干燥層的厚度增加,阻力呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì),后面兩張是產(chǎn)品發(fā)生開(kāi)裂和微塌陷時(shí),升華阻力在中間出現(xiàn)了突然降低的現(xiàn)象。
圖1:干燥層厚度和升華阻力數(shù)據(jù)曲線圖
5、成核溫度
樣品在凍結(jié)過(guò)程中,首先會(huì)有個(gè)成核溫度,當(dāng)中心晶核形成后,晶體會(huì)圍繞晶核繼續(xù)生長(zhǎng)。成核的溫度越高,過(guò)冷度越小,形成的冰晶尺寸越大,主干燥形成較大的氣流通道,升華阻力較低,反之,升華阻力會(huì)較高。如圖2,列出了幾種物質(zhì)升華阻力隨成核溫度的變化情況。(Rambhatla, S., et al., AAPS PharmSciTech, 2004. 5(4): p. 54-62. )
圖2:不同物質(zhì)升華阻力和成核溫度曲線圖
6、預(yù)凍速率
預(yù)凍速率會(huì)影響形成的冰晶體的大小,在干燥階段形成不同大小的升華通道,阻力不同,快速凍結(jié)時(shí),晶體來(lái)不及生長(zhǎng),因此形成較小的晶體和升華通道,升華阻力大,反之,慢速凍結(jié)形成較大的晶體和升華通道,升華阻力小。
7、退火溫度和時(shí)間對(duì)Rp的影響
退火是在樣品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg’以上共晶溫度Teu以下維持一定的時(shí)間,讓樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行重新排列,晶體繼續(xù)生長(zhǎng),為結(jié)晶的樣品繼續(xù)結(jié)晶等的一個(gè)過(guò)程。適當(dāng)?shù)耐嘶饻囟群蜁r(shí)間可以獲得較大的冰晶,更強(qiáng)壯的骨架結(jié)構(gòu),因此通常來(lái)說(shuō)會(huì)降低升華的阻力,然而有時(shí)候退火可能會(huì)適得其反。有研究表明,某種蛋白配方溶液(Tg’ -34℃)在-15℃退火3h時(shí),反而增加了Rp,奇怪的是,通過(guò)在-8℃控制成核,問(wèn)題得到了解決。因此不是所有的退火都是有益的,選擇退火時(shí)需要慎重。
8、容器種類及規(guī)格
不同廠家的西林瓶,不同的材質(zhì),不同的大小,相同體積不同的高度/直徑比例,不同的工藝(如管制瓶和模制瓶),瓶底的結(jié)構(gòu)等等,這些會(huì)影響凍結(jié)速度,從而間接影響升華的阻力。
9、預(yù)凍過(guò)程中相變
不同的配方樣品,在預(yù)凍過(guò)程中發(fā)生的變化也不相同,預(yù)凍的工藝也會(huì)有所不同。配方中的某些組分在凍結(jié)的過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生相變,如玻璃態(tài)到晶態(tài)的轉(zhuǎn)變,這些變化都會(huì)對(duì)凍結(jié)形成的樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)有所影響,從而導(dǎo)致升華阻力的變化。因此我們也必須預(yù)先了解清楚樣品配方中各種組分在凍結(jié)過(guò)程中可能發(fā)生的變化,進(jìn)而來(lái)調(diào)整我們的預(yù)凍工藝,避免一些問(wèn)題的發(fā)生。
Rp的檢測(cè)方法
升華阻力Rp沒(méi)有直接的測(cè)量工具,如果依靠人工的手段通過(guò)傳熱傳質(zhì)理論方程式計(jì)算間接獲得,每次實(shí)驗(yàn)只能得到某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的一個(gè)樣品或幾個(gè)樣品的阻力數(shù)據(jù),這種途徑比較繁瑣復(fù)雜,并且具有一定的誤差,因此在凍干過(guò)程中基本沒(méi)有人去真正做這個(gè)事情來(lái)研究具體的阻力數(shù)據(jù),目前有一些比較高端的軟件可以直接給出相關(guān)的數(shù)據(jù)信息。
1、單一樣品瓶Rp的檢測(cè)方法
(1)稱重法:比較繁瑣,需要對(duì)單個(gè)或幾個(gè)樣品瓶進(jìn)行前后稱重,手動(dòng)計(jì)算升華速率,再根據(jù)阻力和升華速率之間的關(guān)系方程式算出某個(gè)時(shí)間的升華阻力,計(jì)算方法復(fù)雜并且具有一定的誤差,不能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的捕獲;
(2)熱流傳感器:通過(guò)熱流傳感器直接捕獲熱流量,進(jìn)而轉(zhuǎn)化為升華速率,可以得到實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)但是僅僅是一個(gè)或幾個(gè)樣品的數(shù)據(jù)信息;
(3)相關(guān)的軟件計(jì)算方法:如產(chǎn)品溫度曲線迭代計(jì)算(Kuu 1989 and 2006; Zhou 2019)
或基于產(chǎn)品溫度曲線的非迭代計(jì)算方法(Pikal/Bogner)
2、批次平均Rp的檢測(cè)方法
(1)MTM方法
MTM方法即Manometric Temperature Measurement:關(guān)閉隔離閥25s, 監(jiān)測(cè)壓力升高的數(shù)值,得到產(chǎn)品溫度和壓力升高數(shù)據(jù)之間的關(guān)系式,壓力升的數(shù)據(jù)由三部分組成,升華阻力主導(dǎo)的壓力升,產(chǎn)品溫度主導(dǎo)的壓力升以及熱傳導(dǎo)導(dǎo)致的壓力升,如下所示:
通過(guò)壓力升回歸方程式及傳熱傳質(zhì)理論方程,軟件可自動(dòng)計(jì)算出升華阻力Rp,MTM的方法簡(jiǎn)便快捷,可智能獲得整個(gè)批次的實(shí)時(shí)阻力數(shù)據(jù)信息(圖3),但是由于受到隔離閥的限制,目前主要用于中試及實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī),進(jìn)行產(chǎn)品工藝的開(kāi)發(fā),優(yōu)化以及設(shè)計(jì)空間的構(gòu)建。
圖3:MTM方法獲得的升華阻力數(shù)據(jù)
(2)TDLAS方法
TDLAS即Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy,可調(diào)諧二極管激光吸收光譜技術(shù)方法是通過(guò)檢測(cè)產(chǎn)品腔和冷阱腔通道中的水蒸氣濃度和流速,從而給出實(shí)時(shí)升華速率的一種方法,獲得的升華速率dm/dt 可結(jié)合傳熱傳質(zhì)方程式獲得Rp(圖4),軟件實(shí)時(shí)記錄并計(jì)算產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)信息。TDLAS的方法是目前用于工業(yè)生產(chǎn)型凍干機(jī)的一款高端的PAT技術(shù),除了可以實(shí)時(shí)記錄批量樣品相關(guān)數(shù)據(jù),還可以繪制凍干機(jī)的choking flow曲線圖,判斷一次干燥及二次干燥的凍干終點(diǎn)。TDLAS技術(shù)使得產(chǎn)品質(zhì)量不僅僅只是依靠層板溫度,真空度和時(shí)間來(lái)控制,得到了更好的保障。
圖4:TDLAS方法獲得的升華阻力數(shù)據(jù)(點(diǎn)擊查看大圖)
總結(jié)
凍干是一個(gè)漫長(zhǎng)的復(fù)雜的傳熱傳質(zhì)結(jié)合的過(guò)程,我們必須深刻理解和掌握了這個(gè)過(guò)程中可能的影響因素并且得以控制,才能在確保整個(gè)過(guò)程順利進(jìn)行的同時(shí)使得凍干過(guò)程變得高效高質(zhì)。
凍干設(shè)備推薦
SP Hull LyoStar 4.0凍干機(jī)
SP Hull LyoStar 4.0的設(shè)計(jì)和制造旨在加快生物制藥產(chǎn)品的上市速度,使得凍干過(guò)程更加高效高質(zhì)。LyoStar 4.0是一款中試規(guī)模的凍干機(jī),基于全尺寸生產(chǎn)冷凍干燥機(jī)而設(shè)計(jì),支持快速擴(kuò)大規(guī)模,提供卓越的層板溫度控制,快速層板降溫,無(wú)與倫比的過(guò)程準(zhǔn)確性和可靠性。它還包括一套過(guò)程分析技術(shù)(PAT)工具,擴(kuò)展了SP Line of SightTM 技術(shù),克服了在生物制品開(kāi)發(fā)、擴(kuò)大規(guī)模和制造過(guò)程中的關(guān)鍵凍干挑戰(zhàn)。此外,LyoStar 4.0使用了一種更環(huán)保的冷凍氣體,減少了凍干過(guò)程中的碳排放量。
主要優(yōu)勢(shì):
-減少周期開(kāi)發(fā)時(shí)間并節(jié)約寶貴的API:使用SMART和AutoMTM工具;
-易于放大:使用Line of SightTM系列技術(shù)、PAT工具和軟件 ;
-提供額外的產(chǎn)品和工藝信息:如干燥層阻力、熱流、傳質(zhì)以及不同的冷凍條件對(duì)干燥阻力的影響;
-盡可能大限度地實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制和可重復(fù)性:Line of SightTM PAT工具可實(shí)現(xiàn)過(guò)程準(zhǔn)確性、可靠性和批次一致性。
如果您對(duì)上述產(chǎn)品感興趣,歡迎隨時(shí)撥打德祥科技熱線400-006-9696,或點(diǎn)擊此處填寫表單咨詢。
SP Scientific
SP Scientific是德祥集團(tuán)旗下代理品牌之一。SP Scientific公司旗下的VirTis公司是一家凍干機(jī)的生產(chǎn)廠家,其成立于1953年,是世界上歷史悠久的冷凍干燥機(jī)制造商之一,該公司被認(rèn)為擁有強(qiáng)大的冷凍干燥技術(shù),能完善的開(kāi)拓和研究工業(yè)冷凍干燥所需要的技術(shù)。美國(guó)FTS公司致力于制造冷凍干燥機(jī)的溫度控制和管理系統(tǒng)及高端智能型凍干機(jī)。美國(guó)Hull公司是有近六十年的生產(chǎn)歷史,是專業(yè)產(chǎn)業(yè)型凍干機(jī)的品牌,在國(guó)際生物及制藥行業(yè)中有著重大的影響力。
SP 公司融合了VirTis、 FTS及Hull三個(gè)專業(yè)的凍干機(jī)品牌,可提供實(shí)驗(yàn)室系列凍干機(jī),制備系列凍干機(jī),藥品研發(fā)型凍干機(jī),中試生產(chǎn)型凍干機(jī),小型生產(chǎn)型凍干機(jī),產(chǎn)業(yè)型凍干機(jī),通用型凍干機(jī)等七大系列,19大類,近52個(gè)機(jī)型,可滿足用戶的多種需求。SP Scientific公司所有的產(chǎn)品均通過(guò)ISO 9001:2000質(zhì)量管理體系認(rèn)證。
德祥科技
德祥集團(tuán)成立于1992年,總部位于香港特別行政區(qū)。作為科學(xué)儀器供應(yīng)商和服務(wù)商,德祥服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū),每年都為數(shù)以千計(jì)的客戶提供全套解決方案。
公司業(yè)務(wù)包含儀器代理,維修售后,實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃,CRO凍干工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。作為深耕科學(xué)儀器行業(yè)的供應(yīng)商與服務(wù)商,德祥現(xiàn)已服務(wù)于政府、高校、科研、制藥、檢測(cè)、食品、醫(yī)療、工業(yè)、環(huán)保、石化以及商業(yè)實(shí)驗(yàn)室等眾多領(lǐng)域。公司目前在亞太地區(qū)設(shè)有13個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn),3個(gè)維修中心和1個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。
2009至2021年間,德祥先后榮獲了“最/具/影/響/力/經(jīng)/銷/商”、“年/度/最/佳/代/理/商”、“年/度/最/高//銷/售/獎(jiǎng)”等獎(jiǎng)項(xiàng)。我們始終秉承誠(chéng)信經(jīng)營(yíng)的理念,致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商,為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。我們始終相信,每一天都在使這個(gè)世界變得更美好!
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