概述

本文簡(jiǎn)要綜述了可調(diào)諧二極管激光吸收光譜技術(shù) (TDLAS)及其在監(jiān)測(cè)冷凍干燥過程中的應(yīng)用。通過結(jié)合TDLAS的測(cè)量和完善的傳熱傳質(zhì)模型來描述冷凍干燥，用戶可以獲得影響最 終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù) (KPPs) 的信息。

SP Scientific 基于TDLAS的傳感器LyoFlux，測(cè)量連接冷凍干燥器腔體和冷凝器的箱阱閥中的水蒸氣濃度和氣體流速。使用近紅外光譜技術(shù)提供了水的濃度和氣體流速的實(shí)時(shí)測(cè)量，用于確定水的質(zhì)量通量(g/s/cm2)。結(jié)合箱阱閥連通軸橫截面積，提供了離開產(chǎn)品腔水蒸氣的質(zhì)量流量(g/s) [1]。在產(chǎn)品干燥過程中集成流量測(cè)量，以確定總水的含量 (g) 。 

傳感器控制的電子器件和近紅外光源被設(shè)計(jì)為從傳感器遠(yuǎn)程定位。傳感器控制單元 (SCU)與光學(xué)測(cè)量接口之間的通信通過光纖和電子信號(hào)電纜實(shí)現(xiàn)。傳感器的硬件和軟件被設(shè)計(jì)為可以自動(dòng)操作傳感器通電，以有限的用戶交互提供連續(xù)的測(cè)量。該監(jiān)測(cè)器被設(shè)計(jì)為24/7操作，使用強(qiáng)大的通訊級(jí)光學(xué)和定期系統(tǒng)健康監(jiān)測(cè)，以支撐準(zhǔn)確的流量測(cè)量。

TDLAS技術(shù)原理

TDLAS傳感器依靠眾所周知的光譜原理和靈敏的檢測(cè)技術(shù)來連續(xù)測(cè)量選定氣體的微量濃度。TDLAS傳感器是基于激光束通過吸收介質(zhì)傳播時(shí)的衰減。

相關(guān)氣體成分的吸收特征由比爾定律方程式(1)描述：

方程式（1）

Io,v是初始激光強(qiáng)度;

Iv是穿過一個(gè)路徑長度后記錄的強(qiáng)度;

L穿過測(cè)量體積；

S (T)是與溫度相關(guān)的吸收線強(qiáng)度；

g (v - v。)為譜線線性函數(shù) (積分到一個(gè)值為1) ；

N為目標(biāo)吸收器的數(shù)量密度。

譜線強(qiáng)度S的溫度依賴性是由被探測(cè)的吸收器的量子態(tài)的玻爾茲曼熱總體統(tǒng)計(jì)量引起的。括號(hào)中的量被稱為光吸光度，它是根據(jù)傳輸強(qiáng)度的分?jǐn)?shù)變化來衡量純信號(hào)強(qiáng)度的一個(gè)指標(biāo)。譜線強(qiáng)度與線性函數(shù)的乘積是光吸收截面。方程式(1)可以重新排列和積分，提供一種測(cè)定溶劑數(shù)密度的方法，N，單位是cm^(-3)或 gcm^(-3)，用于確定氣體的質(zhì)量流量。

關(guān)于質(zhì)量流量測(cè)定

圖1：圖示在冷凍干燥機(jī)閥芯中速度測(cè)量的概念(左)

     產(chǎn)生的多普勒偏移吸收光譜(右)

質(zhì)量流量的測(cè)定需要測(cè)量在測(cè)量體積中的氣體流速。速度測(cè)量的概念是基于多普勒頻移吸收測(cè)量，（如圖1所示）。速度是由激光傳播矢量k和已知角度θ引起的水蒸氣的多普勒位移吸收光譜確定的,氣體流速矢量u。吸收光譜相對(duì)于靜態(tài)氣體樣品的吸收波長在波長或頻率上移位，其偏移量與氣體的速度u和u與探測(cè)激光束傳播矢量k之間的角度有關(guān)。使用橫跨連通這軸的兩個(gè)視線測(cè)量，用一個(gè)測(cè)量路徑與閥芯內(nèi)的第二個(gè)路徑進(jìn)行比較來測(cè)量頻移，并由方程式(2)來描述：

方程式（2）

u是速度 (cm/s) ；

c是光速 ((3·10^10cm/s)；

Δv為峰值吸收位移，從它的零速度頻率(或波長) cm^(-1) ；

v。為吸收峰值頻率cm^(-1) ，(或波長) 在零流速；

θ是激光穿過流體和氣流矢量之間形成的夾角。

關(guān)于瞬時(shí)質(zhì)量流量的確定

瞬時(shí)質(zhì)量流量(dm/dt，g/s)由方程式(3)確定，dm/dt由測(cè)量數(shù)密度(N，gcm^(-3))、氣體流速(u, cm/s)、通道截面積(A, cm2)和若干單位換算因子的乘積計(jì)算而得：

方程式（3）

移除的水的總量 (g) 是通過對(duì)升華運(yùn)行時(shí)間內(nèi)的瞬時(shí)測(cè)量的積分來確定的。

Lyostar冷凍干燥機(jī)中的TDLAS

圖2顯示了安裝在SP Scientific 公司的Lyostar冷凍干燥機(jī)中的TDLAS的照片。雙視線測(cè)量配置提供的速度測(cè)量靈敏度優(yōu)于1 m/s，質(zhì)量流量測(cè)定靈敏度優(yōu)于1x10^(-4)g/s。

圖2：安裝在SP Scientific公司的Lyostar冷凍干燥機(jī)中的配置雙視線測(cè)量TDLAS照片示意圖

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TDLAS技術(shù)在凍干過程中的應(yīng)用

一次和二次干燥終點(diǎn)判定 

圖3顯示了具有代表性的TDLAS水濃度測(cè)量和質(zhì)量流量測(cè)定，是在Lyostar冷凍干燥機(jī)中干燥5%乳糖配方的過程中進(jìn)行測(cè)定的。

圖3：在Lyostar冷凍干燥機(jī)中干燥5%乳糖過程中，TDLAS水蒸氣濃度測(cè)量和質(zhì)量流量測(cè)定的時(shí)間軌跡

數(shù)據(jù)軌跡中的峰值是由于在整個(gè)干燥周期中進(jìn)行的壓力上升測(cè)量。在一次干燥過程中，產(chǎn)品層板溫度對(duì)四個(gè)不同的設(shè)定點(diǎn)進(jìn)行了調(diào)整，從而在紅色質(zhì)量流量數(shù)據(jù)中觀察到階躍變化。在一次干燥結(jié)束前，質(zhì)量流量的下降是由于隨著干燥層厚度的增加，干燥層阻力的增加。水的濃度和質(zhì)量流量數(shù)據(jù)軌跡都清楚地表明了一次和二次干燥終點(diǎn)。

產(chǎn)品溫度確定

在制藥產(chǎn)品凍干過程中，溫度歷史數(shù)據(jù)是藥品十分重要的特征，但其測(cè)量一直存在問題。

標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室方法包括將溫度傳感器（探頭），通常是熱電偶，直接放置在一些選定的產(chǎn)品瓶中。將熱電偶放置在產(chǎn)品中會(huì)導(dǎo)致凍結(jié)行為的偏差，這就轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品溫度和干燥時(shí)間的差異。干燥過程中的產(chǎn)品溫度直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，因此，開發(fā)一種廣泛適用的、穩(wěn)健的測(cè)量解決方案是一個(gè)重要的行業(yè)目標(biāo)，在工藝異常過程中的溫度測(cè)量可以防止產(chǎn)品的損失。

壓力溫度測(cè)量 (MTM) 壓力上升技術(shù)已用于在一次干燥的前三分之二期間提供批次平均產(chǎn)品溫度，此時(shí)批次中的所有小瓶都在一次干燥中。由于需要快速關(guān)閉隔離閥，該技術(shù)通常只適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的凍干機(jī)，并不能為生產(chǎn)規(guī)模的溫度監(jiān)測(cè)提供解決方案。相反，基于TDLAS的測(cè)量技術(shù)可以為所有規(guī)模的凍干機(jī)提供所需的測(cè)量能力。它已經(jīng)證明，基于TDLAS的質(zhì)量流量測(cè)量 (dm/dt) 可以與穩(wěn)態(tài)傳熱和傳質(zhì)模型2，3相結(jié)合，在實(shí)驗(yàn)室級(jí)凍干機(jī)[4]中連續(xù)、實(shí)時(shí)地測(cè)定批次平均產(chǎn)品溫度。

基于小瓶凍干過程中的傳熱可以用熱障和溫度梯度來描述。熱量從產(chǎn)品腔的層板通過玻璃瓶的底部傳輸給冷凍產(chǎn)品，以補(bǔ)償通過升華去除的熱量。從層板到產(chǎn)品的熱流由方程式（4）來描述：

方程式（4）

dQ/dt為從層板到產(chǎn)品的熱流 (cal/s或J/s) ；

Av是由小瓶外徑計(jì)算出的橫截面積；

Kv為瓶傳熱系數(shù) (特定壓力下的特定瓶類型) ；

Ts是層板表面的溫度；

Tb是位于小瓶底部中心的冷凍產(chǎn)品的溫度。  

在穩(wěn)態(tài)下，熱流 (dQ/dt) 與質(zhì)量流 (dm/dt) 有關(guān)，即ΔHS（如方程式 （5）所示):

方程式（5）

其中ΔHS為 (650 cal/g) 。方程式（4）和（5）可以組合并重新排列，以提供在方程式（6）中所示的小瓶底部的產(chǎn)品溫度：

方程式（6）

在實(shí)驗(yàn)室中，小瓶傳熱系數(shù)Kv，可以通過進(jìn)行升華測(cè)試用方程式（7）單獨(dú)確定，將純水注入小瓶而不是產(chǎn)品：

方程式（7）

在這里，可以確定平均溫差(Ts - Tb)。

在實(shí)驗(yàn)過程中，在選定的小瓶(底部中心)中使用熱電偶以及在貨架表面使用膠粘熱電偶。請(qǐng)注意，在實(shí)驗(yàn)室中，含有熱電偶的小瓶和不含熱電偶的小瓶之間的溫度偏差很小，可能是由于灌裝小瓶的產(chǎn)品液中的顆粒污染，而且對(duì)Kv的測(cè)定也不重要。Av很容易通過測(cè)量來確定。

質(zhì)量流量可以根據(jù)已知的水的初始質(zhì)量和在一次干燥 [4]的預(yù)定時(shí)間間隔后的剩余水的質(zhì)量來確定，或通過TDLAS傳感器進(jìn)行批量平均測(cè)量 [4] [5]，腔室壓力的增加導(dǎo)致Kv的增大，氣體傳導(dǎo)對(duì)小瓶傳熱系數(shù)的貢獻(xiàn)值優(yōu)于層板傳導(dǎo)和輻射傳熱貢獻(xiàn)。

在確定小瓶批次平均傳熱系數(shù)之后，將dm/dt測(cè)量與基于熱電偶的層板溫度測(cè)量、小瓶橫截面積和升華水熱結(jié)合起來，使用公式（6）[4]確定批次平均產(chǎn)品溫度。將TDLAS確定的底部中心溫度與基于熱電偶的產(chǎn)品溫度測(cè)量值進(jìn)行比較，以評(píng)估測(cè)量技術(shù)的準(zhǔn)確性。10%甘氨酸一次干燥實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下圖5所示。

圖5：基于TDLAS的批次平均產(chǎn)品溫度測(cè)定的可行性證明

該圖顯示了基于中心的小瓶和邊緣的小瓶熱電偶的溫度測(cè)量之間的明顯差異，邊緣的小瓶產(chǎn)品溫度高于中心的小瓶，這是由于來自溫暖的干燥器壁和門的輻射熱負(fù)荷。TDLAS確定的批次平均產(chǎn)品溫度，最 初偏向于在早期的一次干燥中熱電偶測(cè)量的中心瓶，因?yàn)樽?初有更多的“中心瓶”，相比在一次干燥后期的“邊緣瓶”，然后提供一次干燥后期邊緣瓶和中心瓶之間的平均測(cè)定值。

除了TDLAS和熱電偶溫度測(cè)量外，還使用MTM技術(shù)測(cè)定了批次平均產(chǎn)品溫度。MTM和TDLAS技術(shù)在一次干燥是一致的。額外的分析可以確定升華界面的產(chǎn)品溫度Tp [6]。

除了確定干燥終點(diǎn)和產(chǎn)品溫度外，LyoFlux TDLAS傳感器的其他應(yīng)用還包括評(píng)估冷凍干燥器設(shè)備的能力極限，監(jiān)控工藝和產(chǎn)品參數(shù)，并根據(jù)質(zhì)量設(shè)計(jì)程序開發(fā)干燥周期。 

TDLAS 技術(shù)在凍干過程中應(yīng)用總結(jié)

測(cè)量水蒸氣濃度和氣流速度，使之能夠連續(xù)運(yùn)行水蒸氣質(zhì)量流量的測(cè)定[1]

一次和二次干燥終點(diǎn)的測(cè)定[1]

設(shè)備能力測(cè)定：阻塞流測(cè)定[7]

基于QbD的冷凍干燥工藝開發(fā)[7][8]

小瓶傳熱系數(shù)的測(cè)定[4][5]

在一次干燥過程中連續(xù)測(cè)定批次平均產(chǎn)品溫度[4]

連續(xù)測(cè)定產(chǎn)品干燥層厚度

連續(xù)測(cè)定產(chǎn)品耐干燥性[9][10]

干燥不均一性評(píng)估：預(yù)測(cè)完成一次干燥的小瓶數(shù)[9]

實(shí)時(shí)跟蹤二次干燥過程中產(chǎn)品殘留水分含量[11]

總之，基于LyoFlux TDLAS 技術(shù)提供了一種獨(dú)特的測(cè)量能力，在整個(gè)冷凍干燥過程中提供自主和 連續(xù)的水蒸氣質(zhì)量流測(cè)定。水蒸氣質(zhì)量流量的測(cè)定可以與冷凍干燥的傳熱和傳質(zhì)模型相結(jié)合，以進(jìn)一步了解干燥過程和影響最  終干燥產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)，如產(chǎn)品溫度等。LyoFlux 適用于實(shí)驗(yàn)室、中試和生產(chǎn)規(guī)模的冷凍干燥機(jī)，使該PAT工具能夠用于凍干過程放大和全過程控制。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Gieseler, H., Kessler, W. J., Finson, M. F. et al., “Evaluation of tunable diode laser absorption spectroscopy for in-process water vapor mass flux measurements during freeze-drying,” J. Pharm. Sci. 96(7):1776-93, 2007.

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[9] Sharma, P., “Non-Invasive In-Line Monitoring of Product Temperature During Lyophilization Using Tunable Diode Laser Absorption pectroscopy (TDLAS)”, 11th Pep Talk Protein Science Week, Jan.12, 2012, San Diego, CA.

[10] Kuu, W., O’Bryan, K.R., Hardwick, L.M., Paul, T.W., “Product mass transfer resistance directly determined during freeze-drying cycle runs using tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) and pore diffusion model”, Pharm Dev Technol, 16(4) 343-57, 2011.

[11] Unpublished work.

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