Vapourtec系統(tǒng)安全擴(kuò)大重氮鹽和疊氮化物連續(xù)流合成規(guī)模
Hansjoerg Lehmann,* Thomas Ruppen, and Thomas Knoepfel
諾華公司全球發(fā)現(xiàn)化學(xué)小組的研究人員成功地利用 Vapourtec R 系列系統(tǒng)安全地放大了關(guān)鍵 2H-吲唑 5b 的制備規(guī)模，在一個需要重氮化、形成疊氮化物和環(huán)化的伸縮過程中，眾所周知，所有這些過程如果大規(guī)模進(jìn)行都是危險的，圖 1，[1]。
圖 1：合成 TRL7 和 TRL8 拮抗劑 12 的關(guān)鍵中間體。
關(guān)鍵化合物的發(fā)現(xiàn)是由藥物化學(xué)家進(jìn)行的，最初的路線是在小規(guī)模批量模式下完成的。然而，隨著項目向臨床前研究推進(jìn)，所需的化合物數(shù)量越來越大，出于安全考慮，采用批量模式已不再可行。
流動化學(xué)已被證明是 API 大規(guī)模制造中的一種有用工具，通過在原位生成和使用可能在分離時具有危險性的物種，提供了改善轉(zhuǎn)化安全性的機(jī)會。 [3]
在這種情況下，使用流動化學(xué)的主要優(yōu)點(diǎn)是：
避免分離高活性重氮和疊氮物種；
可以仔細(xì)控制反應(yīng)溫度，將熱失控的風(fēng)險降低；
控制反應(yīng)，減少不良副產(chǎn)物的生成；
通過連續(xù)處理和伸縮反應(yīng)步驟，可快速合成大量材料。
Vapourtec R 系列系統(tǒng)操作簡便、模塊化程度高，因此被選中使用。
在開始之前，諾華團(tuán)隊需要確保反應(yīng)本身適合流動化學(xué)反應(yīng)，因此需要盡量減少沉淀或沉淀物的形成；在這種情況下，重氮鹽在批處理模式下形成懸浮液。眾所周知，溶劑和反離子會對重氮鹽的溶解度產(chǎn)生重大影響，因此進(jìn)行了溶劑篩選。二氯乙烷 (DCE) 與反式脂肪酸（TFA）結(jié)合用于重氮化和疊氮化物形成步驟被認(rèn)為是合適的，在循環(huán)前只需進(jìn)行簡單的分離，然后去除一些溶劑即可。
小心控制溫度也是這一反應(yīng)過程的關(guān)鍵，溫度過高會導(dǎo)致嚴(yán)重的安全風(fēng)險、中間體不穩(wěn)定以及副產(chǎn)品生成增加。配備了兩個冷卻反應(yīng)器的 Vapourtec RS-300 可以快速制備疊氮化物，且收率極高。 在這兩個步驟中，副產(chǎn)物的減少使得使用流動法制備的總體產(chǎn)品純度高于間歇法，從而可以用簡單的結(jié)晶取代后期化合物的柱層析。最后，化學(xué)開發(fā)團(tuán)隊只需對所披露的流程稍作調(diào)整，就能將 100 克刻度調(diào)整為公斤刻度。
[1] Scale-Up of Diazonium Salts and Azides in a Three-Step Continuous Flow Sequence (H. Lehmann, T. Ruppen, and T. Knoepfel, Org. Process. Res. Dev., 2022, 26 (4), 1308-1317).https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.2c00016
[2] Continuous-Flow Technology—A Tool for the Safe Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (B. Gutmann, D. Cantillo, and C.O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54 (23), 6688-6728).
[3] Taming hazardous chemistry by continuous flow technology (M.Movsisyan, E. I. P. Delbeke, J. K. E. T. Berton, C. Battilocchio, S. V. Leyand C. V. Stevens, Chem. Soc. Rev., 2016,45, 4892-4928)
