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數(shù)圖詳解|如何遵循QbD進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì)與優(yōu)化?


隨著具有潛在療效的生物分子數(shù)量不斷增加,對(duì)了解這些生物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和穩(wěn)定性的需求也在與日俱增。相對(duì)于其它干燥技術(shù),冷凍干燥依然是很受歡迎的穩(wěn)定的技術(shù),原因很簡(jiǎn)單:它是一個(gè)低溫的過(guò)程,可以用于處理生物溶液而使其免遭破壞,提高藥物制劑的穩(wěn)定性和貨架期。然而,冷凍干燥又是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,如果設(shè)計(jì)不當(dāng),容易在處理過(guò)程與儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生不穩(wěn)定性。

 

 

                                            圖1QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念

 

基于PAT ICH Q8/Q9/Q10準(zhǔn)則對(duì)QbD的規(guī)范法案中可以看出,產(chǎn)品與過(guò)程的性能特征都需要經(jīng)過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)以滿足特定目標(biāo),而不是憑經(jīng)驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)中推導(dǎo)。



一、為什么要遵循QbD進(jìn)行冷凍干燥?


法規(guī)要求

ICH指南Q8、Q9、Q10要求。FDAGMP近年來(lái)也強(qiáng)烈建議遵循QbD理念,以最大程度上保證產(chǎn)品質(zhì)量,減少和控制風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)FDA2004"Pharmaceutical cGMP for 21st-A Risk Based Approach" 報(bào)告中正式提出了QbD的概念,并且被人用藥品注冊(cè)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)納入質(zhì)量體系當(dāng)中。在ICH質(zhì)量體系框圖中,明確提出了要求達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài),必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手,即Q8,Q9Q10 的結(jié)合;其中Q8 中明確說(shuō)明質(zhì)量不是通過(guò)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中,而是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的。


產(chǎn)品注冊(cè)

-  FDA/EMEA/MHRA認(rèn)為基于實(shí)證或經(jīng)驗(yàn)的方法不再足夠好;

-  可重復(fù)性與穩(wěn)健性不一樣;

-  你需要知道邊界值在哪里,你離失敗的邊緣有多近。


生產(chǎn)效益

用科學(xué)的原理來(lái)支撐你的凍干工藝,從而得到好的工藝和產(chǎn)品。


經(jīng)濟(jì)效益

您可以將生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)融入到你的工藝設(shè)計(jì),提高生產(chǎn)放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的信心和工藝穩(wěn)健性。



二、QbD相關(guān)術(shù)語(yǔ)——凍干過(guò)程關(guān)鍵參數(shù)


相關(guān)術(shù)語(yǔ)

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs

目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況((Q)TPP

關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs

設(shè)計(jì)空間 ( DS )

可接受空間( AS )

操作空間( OS )


這就需要基于目標(biāo)產(chǎn)品的情況(Q)TPPCQAs得出CPPs,得到對(duì)目標(biāo)過(guò)程的定義,再結(jié)合相關(guān)技術(shù)去建立設(shè)計(jì)空間和控制整個(gè)過(guò)程,按照既定的目標(biāo)設(shè)計(jì)出合格的產(chǎn)品。


示例:凍干產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量



>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs

關(guān)鍵過(guò)程參數(shù) CPsP(表2


關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù) CPtP(表3 


其他

●   小瓶/容器尺寸、傳熱系數(shù)(Kv);

●   灌裝深度、濃度;

●   輻射熱 / 冷卻。



>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系:

 



三、如何遵循QbD進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì),在凍干過(guò)程中降低風(fēng)險(xiǎn)?


>設(shè)備:深入了解你的冷凍干燥機(jī)

- 仔細(xì)閱讀制造商的規(guī)格

- IQ / OQ測(cè)試確認(rèn)機(jī)器是否合格

- 阻塞流研究,了解設(shè)備的極限性能(最大升華速率)(圖2

 

 

                                                         圖2:設(shè)備能力曲線(藍(lán)色)

設(shè)備極限性能測(cè)試方法:

(1) 最小可控壓力法;

(2) 氣流受阻點(diǎn)方法;

(兩種方法比較見(jiàn)圖3

設(shè)備極限性能測(cè)試技術(shù):

LyoFluxTDLAS/MTM 


                        圖3:最小可控壓力法和氣流受阻點(diǎn)方法比較



>配方:理解配方關(guān)鍵溫度


*冷凍干燥顯微鏡


                                圖4:凍干顯微鏡及塌陷溫度測(cè)定

 

- 定義配方塌陷溫度和共晶點(diǎn)/共熔點(diǎn);

- 微塌陷? 退火的影響?表面結(jié)殼?



*差示熱分析/阻抗

 

                                             圖5:差示熱分析/阻抗


DTADSC

測(cè)定顯著的吸熱和放熱事件,如:結(jié)晶,熔化,玻璃化轉(zhuǎn)變,吸熱松弛等。

阻抗分析:

熱技術(shù)可能無(wú)法發(fā)現(xiàn)分子遷移率的變化,阻抗分析能在更復(fù)雜的非晶態(tài)產(chǎn)品中提供玻璃化化過(guò)渡等事件。



>工藝動(dòng)態(tài)

了解不斷變化的平衡過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn),用完善且先進(jìn)的PAT工具,對(duì)凍干過(guò)程中所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)(關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)CPsP和關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù)CPtP進(jìn)行實(shí)時(shí)在線的監(jiān)測(cè)和控制),建立設(shè)計(jì)空間,確定邊界值及合理且優(yōu)化的工藝空間。


理解變化的風(fēng)險(xiǎn)(圖6

 

                                    圖6:一次干燥


關(guān)鍵工藝參數(shù)實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)與控制,深入理解凍干過(guò)程(圖7 

 

                     圖7:凍干過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)實(shí)時(shí)在線監(jiān)測(cè)與控制


凍干工藝設(shè)計(jì)空間DS(圖8

建立凍干工藝設(shè)計(jì)空間DS,確定邊界值、可接受空間、操作和優(yōu)化空間。


詳細(xì)步驟如下:

 

                                                                                                        圖8:如何建立凍干工藝設(shè)計(jì)空間


>基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計(jì)整體流程

 

                            圖9:基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計(jì)整體流程圖



總結(jié)

●   QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)起點(diǎn),在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上,通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下,建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間(Design Space)。并根據(jù)設(shè)計(jì)空間,建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系;


●   實(shí)施QbD是將PAT過(guò)程分析技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開(kāi)發(fā)的過(guò)程,它的目的不是消滅生產(chǎn)過(guò)程中的偏差,而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝;


●   QbDcGMP的基本組成部分,是科學(xué)的,基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開(kāi)發(fā)方法,從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì),是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解;


●   基于QbD理念進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化,用CQA/QTPP/CPP來(lái)識(shí)別關(guān)鍵和非關(guān)鍵階段以及每個(gè)階段的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。用約束理論識(shí)別最大風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)(主干燥),提供最大風(fēng)險(xiǎn)的解決方案,并將其它風(fēng)險(xiǎn)一起控制。對(duì)凍干配方、設(shè)備和工藝進(jìn)行深入的理解和控制,最終按照即定的工藝目標(biāo)設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出合格且優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品,降低風(fēng)險(xiǎn)。這就是QbD所追求的!